三果湯含片（Triphala Buccal Tablets，TBT）是藏藥“哲布松湯”的劑型改良新藥，富含多酚，具有強(qiáng)烈的澀味刺激；同時(shí)，由于口含片劑型的特殊性，澀味刺激在口腔久久難以消散，嚴(yán)重影響患者的服藥順應(yīng)性。多酚與唾液蛋白相互作用是重要的澀味來源，兩者相互作用水平具有很強(qiáng)的澀味預(yù)測能力。本研究從pH調(diào)控多酚-唾液蛋白相互作用的角度，開展TBT的澀味掩蔽方法研究。
方法與結(jié)果
TBT的澀味掩蔽
TBT的制備 按照“2.1.3”項(xiàng)提取工藝制得三果湯提取物，按照制劑生產(chǎn)處方［國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，NO.WS3-912(Z-247)-2005(Z)］加入適量淀粉、糊精、矯味劑（蔗糖、阿司帕坦、檸檬酸、三氯蔗糖）混勻，制粒。過14目篩網(wǎng)整粒，等量加入硬脂酸鎂。將薄荷腦溶于薄荷素油，均勻噴灑到顆粒上?；靹颍瑝褐瞥善?，片質(zhì)量1 g。制得三果湯原含片（TBT1），由于原制劑處方輔料含有0.6%檸檬酸，可能會影響口含片的pH值，故制備不含檸檬酸的三果湯原含片（TBT2）。根據(jù)“2.2”項(xiàng)研究結(jié)果，調(diào)節(jié)三果湯pH值至4.5得到澀味掩蔽提取物，后續(xù)步驟與前面相同。最終得到三果湯掩味含片（TBT3）、不含檸檬酸的三果湯掩味含片（TBT4）。
含片硬度、崩解時(shí)間的測定 采用游標(biāo)卡尺測定TBT的厚度和直徑，片劑測試儀測量片劑的硬度。崩解時(shí)間的測定選取12名健康志愿者（20～30歲，來自成都中醫(yī)藥大學(xué)）評價(jià)。將片劑含于口腔內(nèi)，直到片劑崩解完全，記錄時(shí)間，得到其體內(nèi)崩解時(shí)間；將900 mL水加熱維持在（37.0±0.5）℃，作為崩解介質(zhì)，采用崩解儀測定含片的體外崩解時(shí)間。TBT的基本制劑質(zhì)量參數(shù)見表1。掩味后2種含片的外觀直徑略大于原片，厚度變小，可能是由于硬度變小所導(dǎo)致。4種含片的體內(nèi)崩解時(shí)間與體外崩解時(shí)間差異較大，可能是由于人體測試過程中會不自主的摩擦攪拌含片，故崩解時(shí)間縮短。4種TBT的體外崩解時(shí)間均能滿足口含片不在10 min內(nèi)全部崩解或溶化的要求。
澀味掩蔽效果評價(jià)
（1）電子舌評價(jià)：采用前期建立的電子舌澀味評價(jià)方法，以鞣酸為澀味標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，利用電子舌建立澀味評價(jià)模型，用鞣酸濃度表征4種含片的澀度。
（2）感官分析驗(yàn)證：采用視覺模擬量表法（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評估。感官評價(jià)小組由來自成都中醫(yī)藥大學(xué)的健康志愿者（20～26歲，味覺正常，無抽煙、酗酒史）構(gòu)成，實(shí)驗(yàn)經(jīng)過成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會（批準(zhǔn)編號：2014KL016）審核批準(zhǔn)。首先，采用酸（檸檬酸）、苦（奎寧）、甜（蔗糖）、咸（氯化鈉）、鮮（谷氨酸鈉）、澀（鞣酸）6種味覺溶液測試志愿者的味覺靈敏度；再用鞣酸溶液（0.062 5、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8 mg/mL）訓(xùn)練志愿者對澀味強(qiáng)度的認(rèn)知，熟悉評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。最終，15名志愿者（5名男性和10名女性）參加TBT的澀味評估。志愿者將口含片置于口腔內(nèi)，含服至無顆粒感，根據(jù)量表的標(biāo)尺評分。樣品測試間隔，用純水沖洗口腔至無澀味感，并給予一定時(shí)間休息。
（3）澀味掩蔽效果評價(jià)：不同處方TBT的澀味評價(jià)結(jié)果見圖5。電子舌量化結(jié)果（圖5-A、B）顯示，pH調(diào)控后的掩味片（TBT3和TBT4）的澀度明顯弱于調(diào)節(jié)前（TBT1和TBT2）。TBT1為原TBT，其澀度相當(dāng)于5.92 mg/mL鞣酸的澀味；TBT2由原處方去掉檸檬酸制得，其澀度相當(dāng)于2.89 mg/mL鞣酸；TBT3由掩味提取物制得，其澀味相當(dāng)于0.54 mg/mL鞣酸；TBT4由掩味提取物以及去除檸檬酸處方制得，其澀度相當(dāng)于0.50 mg/mL鞣酸。該結(jié)果與志愿者VAS評分結(jié)果（圖5-C）較為一致。電子舌與感官評價(jià)結(jié)果均表明，三果湯掩味含片（TBT3、TBT4）的澀味顯著弱于pH調(diào)節(jié)前（TBT1、TBT2）。
檸檬酸對2種pH值三果湯提取物成型后片劑的澀味影響不同，可能是因?yàn)榧尤胼o料后片劑的pH環(huán)境會有小幅升高。TBT2為原提取物不加檸檬酸制備，故pH略高于3.5，澀味弱于TBT1（原提取物加檸檬酸）。TBT4為掩味提取物不加檸檬酸制備，故pH略高于4.5，澀味強(qiáng)于TBT3（掩味提取物加檸檬酸）。最終以澀度值最低的TBT3制備工藝作為TBT的澀味掩蔽方法，即僅調(diào)節(jié)三果湯提取物pH值，其他工藝與原處方相同。
討論
TBT澀味的成功掩蔽表明，通過pH調(diào)控多酚藥物澀味的模式科學(xué)可行。此外，與其它掩味手段相比，該方法實(shí)用便捷，無需復(fù)雜儀器，只需在制劑環(huán)節(jié)中稍作簡單的改變。同時(shí)，澀味不僅廣泛存在于藥物，還集中在葡萄酒、茶、果汁等食品上。因此，該掩蔽模式不僅能在藥物中應(yīng)用，還可指導(dǎo)食品澀味的掩蓋。
來源：中草藥雜志社 轉(zhuǎn)鄭 玉，謝興亮，劉 俊，韓 麗，林俊芝，樊三虎，莫太剛，張定堃，韓 雪．基于pH調(diào)控多酚-唾液蛋白結(jié)合作用的三果湯含片澀味掩蔽方法研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(13): 3953-3961 .
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方法與結(jié)果
TBT的澀味掩蔽
TBT的制備 按照“2.1.3”項(xiàng)提取工藝制得三果湯提取物，按照制劑生產(chǎn)處方［國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，NO.WS3-912(Z-247)-2005(Z)］加入適量淀粉、糊精、矯味劑（蔗糖、阿司帕坦、檸檬酸、三氯蔗糖）混勻，制粒。過14目篩網(wǎng)整粒，等量加入硬脂酸鎂。將薄荷腦溶于薄荷素油，均勻噴灑到顆粒上?；靹颍瑝褐瞥善?，片質(zhì)量1 g。制得三果湯原含片（TBT1），由于原制劑處方輔料含有0.6%檸檬酸，可能會影響口含片的pH值，故制備不含檸檬酸的三果湯原含片（TBT2）。根據(jù)“2.2”項(xiàng)研究結(jié)果，調(diào)節(jié)三果湯pH值至4.5得到澀味掩蔽提取物，后續(xù)步驟與前面相同。最終得到三果湯掩味含片（TBT3）、不含檸檬酸的三果湯掩味含片（TBT4）。
含片硬度、崩解時(shí)間的測定 采用游標(biāo)卡尺測定TBT的厚度和直徑，片劑測試儀測量片劑的硬度。崩解時(shí)間的測定選取12名健康志愿者（20～30歲，來自成都中醫(yī)藥大學(xué)）評價(jià)。將片劑含于口腔內(nèi)，直到片劑崩解完全，記錄時(shí)間，得到其體內(nèi)崩解時(shí)間；將900 mL水加熱維持在（37.0±0.5）℃，作為崩解介質(zhì)，采用崩解儀測定含片的體外崩解時(shí)間。TBT的基本制劑質(zhì)量參數(shù)見表1。掩味后2種含片的外觀直徑略大于原片，厚度變小，可能是由于硬度變小所導(dǎo)致。4種含片的體內(nèi)崩解時(shí)間與體外崩解時(shí)間差異較大，可能是由于人體測試過程中會不自主的摩擦攪拌含片，故崩解時(shí)間縮短。4種TBT的體外崩解時(shí)間均能滿足口含片不在10 min內(nèi)全部崩解或溶化的要求。
（1）電子舌評價(jià)：采用前期建立的電子舌澀味評價(jià)方法，以鞣酸為澀味標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，利用電子舌建立澀味評價(jià)模型，用鞣酸濃度表征4種含片的澀度。
（2）感官分析驗(yàn)證：采用視覺模擬量表法（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評估。感官評價(jià)小組由來自成都中醫(yī)藥大學(xué)的健康志愿者（20～26歲，味覺正常，無抽煙、酗酒史）構(gòu)成，實(shí)驗(yàn)經(jīng)過成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會（批準(zhǔn)編號：2014KL016）審核批準(zhǔn)。首先，采用酸（檸檬酸）、苦（奎寧）、甜（蔗糖）、咸（氯化鈉）、鮮（谷氨酸鈉）、澀（鞣酸）6種味覺溶液測試志愿者的味覺靈敏度；再用鞣酸溶液（0.062 5、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8 mg/mL）訓(xùn)練志愿者對澀味強(qiáng)度的認(rèn)知，熟悉評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。最終，15名志愿者（5名男性和10名女性）參加TBT的澀味評估。志愿者將口含片置于口腔內(nèi)，含服至無顆粒感，根據(jù)量表的標(biāo)尺評分。樣品測試間隔，用純水沖洗口腔至無澀味感，并給予一定時(shí)間休息。
（3）澀味掩蔽效果評價(jià)：不同處方TBT的澀味評價(jià)結(jié)果見圖5。電子舌量化結(jié)果（圖5-A、B）顯示，pH調(diào)控后的掩味片（TBT3和TBT4）的澀度明顯弱于調(diào)節(jié)前（TBT1和TBT2）。TBT1為原TBT，其澀度相當(dāng)于5.92 mg/mL鞣酸的澀味；TBT2由原處方去掉檸檬酸制得，其澀度相當(dāng)于2.89 mg/mL鞣酸；TBT3由掩味提取物制得，其澀味相當(dāng)于0.54 mg/mL鞣酸；TBT4由掩味提取物以及去除檸檬酸處方制得，其澀度相當(dāng)于0.50 mg/mL鞣酸。該結(jié)果與志愿者VAS評分結(jié)果（圖5-C）較為一致。電子舌與感官評價(jià)結(jié)果均表明，三果湯掩味含片（TBT3、TBT4）的澀味顯著弱于pH調(diào)節(jié)前（TBT1、TBT2）。
討論
TBT澀味的成功掩蔽表明，通過pH調(diào)控多酚藥物澀味的模式科學(xué)可行。此外，與其它掩味手段相比，該方法實(shí)用便捷，無需復(fù)雜儀器，只需在制劑環(huán)節(jié)中稍作簡單的改變。同時(shí)，澀味不僅廣泛存在于藥物，還集中在葡萄酒、茶、果汁等食品上。因此，該掩蔽模式不僅能在藥物中應(yīng)用，還可指導(dǎo)食品澀味的掩蓋。
來源：中草藥雜志社 轉(zhuǎn)鄭 玉，謝興亮，劉 俊，韓 麗，林俊芝，樊三虎，莫太剛，張定堃，韓 雪．基于pH調(diào)控多酚-唾液蛋白結(jié)合作用的三果湯含片澀味掩蔽方法研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(13): 3953-3961 .
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